Nato a Villafranca Sicula (AG) il 23 settembre del 1918. Portati a termine gli studi classici, maturò la sua vocazione e fu inviato dall'arcivescovo di Catania nel Seminario maggiore romano. A Roma seguì i corsi di filosofia e di teologia della Pontificia Università Lateranense; ordinato Presbitero della Chiesa di Catania il 12 aprile del 1941 a Roma.
Giovane sacerdote entrò nella Pontificia Accademia Ecclesiastica, seguendo contemporaneamente i corsi della facoltà utriusque iuris della Lateranense, presso la quale si laureò in teologia ed in utroque iure. Nel 1947 fu chiamato in Segreteria di Stato dove fu Addetto alla sezione degli affari ecclesiastici straordinari, nella quale rimase fino al 1965. Negli stessi anni fu professore di diplomazia ecclesiastica nella Pontificia Accademia Ecclesiastica e di diritto nella Facoltà Lateranense, esercitando contemporaneamente il ministero sacerdotale nelle parrocchie romane di San Giovanni Battista de' Rossi e di Santa Lucia, dove s'occupò in particolare modo delle organizzazioni giovanili cattoliche. Durante il suo servizio in Segreteria di Stato, partecipò a numerosi congressi internazionali e nel 1962 compì visite nelle missioni negli allora territori coloniali portoghesi. Paolo VI lo nominò Nunzio Apostolico in Indonesia il 7 dicembre 1965, assegnandogli la Chiesa titolare Arcivescovile di Mileto; venne consacrato a Roma il 16 gennaio 1966. A Jakarta - ove rimase per quattro anni - visitò e sostenne l'opera dei missionari operanti nell'arcipelago indonesiano. Al suo rientro a Roma - nel 1969 - fu incaricato della direzione della Pontificia Accademia Ecclesiastica, nella quale pure riprese l'insegnamento. Nominato Arcivescovo di Palermo il 17 ottobre 1970, vi fece solenne ingresso il 6 dicembre del 1970. Ha riformato la curia vescovile, con la costituzione di cinque vicariati episcopali ed ha promosso la fondazione dell'istituto filosofico-teologico di San Giovanni Evangelista per una migliore preparazione teologica del clero e del laicato della Sicilia occidentale. Creato Cardinale da Papa Paolo VI nel Concistoro del 5 marzo 1973 del Titolo di S.Maria Odigitria dei Siciliani (Diaconia elevata pro hac vice a Titolo Presbiterale).
Arcivescovo emerito di Palermo dal 4 aprile 1996. E' stato Presidente della Conferenza Episcopale Siciliana, Vicepresidente della Conferenza Episcopale Italiana e ha partecipato ai Conclavi per l'elezione di Giovanni Paolo I e Giovanni Paolo II. Per le sue benemerenze nell'impegno sociale e nella lotta alla criminalità mafiosa, il Presidente della Repubblica Sandro Pertini lo ha insignito dell'onorificenza di Cavaliere di Gran Croce al merito della Repubblica Italiana.

È morto a Palermo, il 10 dicembre 2006, nella cosidetta «oasi conventuale» della frazione palermitana di Baida. Del cardinale Salvatore Pappalardo si ricordano anche le dure omelie in occasione di funerali di Stato per vittime eccellenti di mafia. Significativi i suoi interventi in occasione delle esequie del generale Carlo Alberto dalla Chiesa e del consigliere istruttore del Tribunale di Palermo Rocco Chinnici, uccisi dalla mafia a Palermo nel 1982 e nel 1983. I funerali sono stati celebrati nella Cattedrale di Palermo di cardinali Salvatore De Giorgi e Angelo Sodano.

Giovanni Bruno, Vice segretario regionale del partito SDI: "La morte del Cardinale Salvatore Pappalardo rattrista e addolora; nei lunghi anni del suo impegno alla guida della Chiesa Palermitana, in un momento difficile per la nostra terra, è stato un riferimento importante per i valori da lui espressi e per il suo impegno forte contro la mafia e non soltanto per i credenti, ma per tutti i cittadini; rispettoso dei ruoli delle istituzioni, ha interpetrato con intelligenza e rispetto i rapporti tra Stato e Chiesa e ha rappresentato il segno di un cambiamento socio culturale della Sicilia. Oggi, in special modo chi lavora per il bene pubblico, deve far tesoro dei suoi importanti insegnamenti.