Le prime frequentazioni, come attestano vari ritrovamenti, risalgono all'età del bronzo, ma è solo con l'arrivo dei greci (740 ca.) che la città assume quel ruolo marinaro certo più congeniale.
Tucidide ci racconta che i primi fondatori sarebbero stati calcidesi provenienti da Cuma in Campania a cui più tardi si sarebbero aggiunti cittadini di Calcide, al tempo stesso ci informa che ZANCLE (DANKLE), primo nome della città, è di origine sicula e vuol dire falce. Vicino al punto in cui il porto comincia la sua curva, due viuzze sono intitolate ai mitici fondatori Periere e Cratemene.
La prima distruzione totale della città avvenne nel 396 a.C. ad opera dei cartaginesi di Imilcone. La nuova Messina nacque nello stesso anno grazie a Dionigi di Siracusa che ripopolò la città dello Stretto con circa 6000 coloni. Liberata dall'influenza siracusana da Timoleonte fu in seguito riconquistata da Agatocle e in seguito da un manipolo di mercenari, i Mamertini, che diedero una grossa svolta alla città.